2003年，张静初参演电影《孔雀》，担纲剧中“姐姐”一角。

2005年，凭借《孔雀》获得第55届柏林电影节评委会大奖银熊奖。同年以《花腰新娘》荣获第12届“北京大学生电影节”最佳女主角奖。11月上旬，中国、芬兰、法国共同投资拍摄的超豪华魔幻电影《玉战士》杀青。2007年，张静初与刘德华、古天乐、吴彦祖共同出演了香港导演尔冬升执导的电影《门徒》，并凭借出色的演技获得当年香港金像奖最佳女主角提名。同年与成龙合演《尖峰时刻3》。

2008年，与德国知名导演佛罗瑞·加仑伯格合作，出演《拉贝日记》。

2009年，以电影《天水围的夜与雾》，获第29届香港金像奖提名角逐最佳女主角，同年《红河》、《拉贝日记》、《窃听风云》三部电影上映。

2010年，张静初参演的电影《A面B面》、《全城戒备》上映，并主演冯小刚导演的作品《唐山大地震》。

2012年，与刘德华、佟大为、林志玲合作参演电影《天机·富春山居图》。

2013年，凭借《我的影子在奔跑 》获第16届电影频道传媒大奖最佳女主角、第29届中国电影金鸡奖最佳女主角提名及第21届北京大学生电影节最佳女主角和最受欢迎女演员双项提名。

2013年3月25日，自导自演的电影《如果不能好好爱》开机，后由于档期问题，不能做导演。

2014年，与黄海波合作出演电视剧《一场奋不顾身的爱情》。

2015年，出演科幻片《三体》中的女主角叶文洁。