2001年，参演电视剧《麻辣鲜师》，饰演韩兆杰。2002年12月，潘玮柏发行了个人首张音乐专辑《壁虎漫步》，进军歌坛，并凭借该专辑获马来西亚第三届金曲红人颁奖礼“最有潜值新人奖银奖”；同年参演电视剧《麻辣高校生》，饰演韩兆杰。

2003年9月，发行第二张专辑《我的麦克风》并凭借该专辑获凤凰卫视2003年度十大非常专辑奖和最佳港台新人奖；同年参演电视剧《心动列车》，饰演JACK；同年参演电视剧《无河天》。2004年9月，发行第三张专辑《Wu Ha》，并获中国音乐榜2004年最佳新人奖。

2006年6月，发行专辑《反转地球》并开始《反转地球世界巡回演唱会》；同年获港台地区劲爆最受欢迎男歌手。2007年9月，发行专辑《玩酷》，获内地观众最爱男歌手；同年参加红十字会中华骨髓库扩容暨爱心CD认捐活动中，捐出当时未发行的新歌《左右》并出席，现场抽血加入中华骨髓库。

2008年7月，发行专辑《Will's未来式》并获第二届无线音乐年度盛典最佳男歌手奖；同年参演电视剧《不良笑花》，饰演唐门；同年为电影《功夫熊猫》配音；同年先以个人名义为5.12汶川地震捐款50万元人民币，在《不良笑花》剧组中再次个人捐款50万元人民币。

2009年5月，发行专辑《零零七》，并获新城国语力亚洲跳唱歌手奖；同年与世界展望会展开一趟希望旅程、关怀世界贫童，潘玮柏在洪都拉斯认养3名贫童，为展望会“与世界的儿童做朋友”计划代言宣传，同时与其资助童相见欢，并替台中明道中学学生送礼物给认养的洪都拉斯23名儿童。

2010年参演电视剧《熊猫人》，饰演杰森；同年参演电视剧《爱无限》，饰演梁景晧，并凭借该片荣获第46届台湾金钟奖最佳男主角；同年向中国扶贫基金会“甘霖行动”捐款60万元支持西南旱灾地区贫困家庭抗旱救灾并向“情系玉树”抗震救灾行动捐款40万元。

2011年1月，发行专辑《808》并凭借该专辑荣获新城国语力颁奖礼国语力男歌手奖；同年参演电影《牛兄牛弟》，饰演林浩然。2012年8月，发行专辑《24个比利》；同年举办《释放自己潘玮柏世界巡回演唱会》；同年获中国歌曲排行榜港台年度全能艺人大奖以及中国歌曲排行榜港台年度最受欢迎男歌手。

2013年，凭借歌曲《不想醒来》获MY ASTRO至尊流行奖颁奖典礼至尊金曲 ；同年获全球华语榜中榜最佳跨界男歌手奖 ；同年凭借音乐专辑《24个比利》获hito流行音乐奖颁奖典礼年度十大华语歌曲。