2008年，马思纯主演了正式出道演艺圈的首部作品，她与郭晓冬搭档主演了根据网络小说《爸爸我怀了你的孩子》改编的都市爱情剧《恋人》，并在剧中饰演了敢爱敢恨的女主角思纯；同年，马思纯还与檀健次、莫文蔚、蒋雯丽共同出演了电影《秘岸》。2009年，马思纯又出演了蒋雯丽执导的剧情片《我们天上见》。

2011年，马思纯与胡歌、陈柏霖、陈意涵合作出演了都市时尚剧《摩登新人类》，并在剧中饰演了知性聪慧的完美小姐温雪。

2012年，马思纯与范植伟搭档主演了现代情感电影《岁月无声》，并在剧中饰演了女主角杨朵朵，马思纯也凭借此片获得了中国电影表演艺术学会金凤凰最佳新人奖；随后，马思纯还与扎西顿珠搭档主演了系列都市时尚单元剧j《刷新3+7》之《小城故事多》，并在剧中饰演了如丁香花般的美丽女孩小苗。

2013年，马思纯与丹尼斯·吴搭档主演了治愈系爱情剧《未婚妻》，并在剧中饰演了单纯善良的女主角蓝小依；同年，马思纯还与黄轩、蒋雯丽、林栋甫共同出演了根据小说《爱比死更冷》改编的爱情电影《白相》。

2014年，马思纯先是与张国立、蒋雯丽、刘立合作出演了现代情感剧《爱情最美丽》，并在剧中饰演了善良纯真的80后气质女孩儿马晓灿；随后；马思纯还在与范冰冰、张丰毅、李治廷等众多艺人共同出演的古装人物传奇剧《武媚娘传奇》中饰演了命运悲惨的魏国夫人贺兰敏月；同年，马思纯又与陈都灵、欧豪、杨洋联袂主演了苏有朋的大银幕导演处女作《左耳》，她在片中饰演了个性张扬放肆且敢爱敢恨，犹如向日葵般妖艳的吧啦，马思纯则凭借在片中的不俗表现赢得了更多业内人士与观众的好评和关注，并首次获得台湾金马奖最佳女配角提名；此外，马思纯还与何润东、张钧甯共同出演了根据日本作家原田舞叶同名小说改编的都市情感片《只要一分钟》；以及，与孙俪、刘涛、马苏艺人共同出演了战国宫廷剧《芈月传》。

2015年，马思纯与霍建华搭档主演了根据同名网络小说改编的悬疑爱情剧《他来了请闭眼》，并在剧中饰演了温婉甜美又聪慧过人的女主角简瑶。