2003年，翟天临被导演杜琪峰看中出演电影《少年往事》，该片入围了台湾金马奖。

2009年，翟天临在北京电影学院表演系本科班就读期间，出演导演梁山执导的电视剧《孽债2》，与同门师姐姚笛、著名演员丁子峻上演三角恋情。后在北京电影学院10级表演系硕士研究生班就读，并担任表演本科班助教老师。

2011年，张萌、田海蓉、赵子琪联袂主演电视剧《金枝玉叶》，在剧中饰演金家二儿子金天胜。同年，还出演古装穿越喜剧《古今六人行》，饰演罗斌。

2012年，翟天临因出演电视剧《心术》中郑艾平一角被大家所熟知，凭借该剧获得第二届搜狐视频电视剧盛典最佳男配角、最佳新人和华鼎奖电视剧最佳新锐男演员提名。

2013年7月4日，其主演的人气职场剧《杜拉拉之似水年华》登陆东方卫视。8月，翟天临与冯绍峰、林依晨等联合出演的古装偶像巨制《兰陵王》在四大卫视黄金档播出，并且凭借在《兰陵王》中的优秀表现 ，获得《国剧盛典》演艺偶像奖。

2014年，在年代励志传奇剧《大当家》中饰演程月亮一角。同年，与金城武、章子怡 、宋慧乔、佟大为、黄晓明联袂主演电影《太平轮》。在都市情感生活轻喜剧《离婚律师》中，饰演孟县一角。

2015年，电视剧版《白鹿原》“白孝文”一角将由翟天临出演。