2006年11月10日，出演了自己的第一部电影《单车上路》，并担任女主角，并获得了第七届华语电影传媒大赏最佳新演员奖项。同年签约经纪公司。

2007年7月14日，陈意涵出演偶像剧《我要变成硬柿子》。10月17日，陈意涵在赵宝刚执导的电视剧《奋斗》中饰演方灵珊。陈意涵也因此角色获得了“小灵仙”的称号。

2008年，陈意涵在由饶雪漫小说《离歌》改编的同名电视剧中饰演马卓，并担任《离歌》的书模。

2009年6月21日，陈意涵与周渝民、赵又廷、张钧甯共同主演了由蔡岳勋执导的动作偶像剧《痞子英雄》，剧中陈意涵饰演了女主角陈琳。8月28日陈意涵又与彭于晏、陈妍希共同主演了由郑芬芬执导的励志电影《听说》。

2010年10月陈意涵在与王艳、刘德凯、陈楚河联袂主演的由古龙小说改编的同名武侠剧《新流星蝴蝶剑》中饰演了女主角孙蝶。

2011年，陈意涵与韩国组合Super Junior成员崔始源、李东海合作主演哦电视剧《华丽的挑战》，剧中陈意涵饰演少女宫囍。7月5日，陈意涵又与胡歌、陈柏霖共同出演了偶像剧《摩登新人类》，陈意涵在剧中饰演夏红果。

2012年2月13日参演由华谊兄弟、红豆制作出品的电影《LOVE》，片中陈意涵饰演宜珈。同年12月29日陈意涵推出了个人的首本散文写真书《北岛相遇》。

2013年3月14日，陈意涵与陈柏霖合作主演了由林世勇执导的《骇战》，片中陈意涵饰演了女主角李澄湘。之后陈意涵又参演了家庭情感偶像剧《亲情保卫战》，饰演女主角瑞真真。8月30日，陈意涵与言承旭、陈妍希合作主演了古装爱情电影《花漾》。12月3日陈意涵参演了电影《爱情无全顺》，陈意涵在片中中饰演校花梁小琪。

2015年作为主演参与电影《新步步惊心》的拍摄，定档于2015年8月7日上映。2015年3月24日，参加《新步步惊心》北京发布会。同时参演的电影《咱们结婚吧》于4月02日上映。与高圆圆、姜武、李晨、郭碧婷、郑恺、刘涛、王自健联袂主演。4月，参与录制《花儿与少年第二季》。